HEMOFILIA ADQUIRIDA

Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.139 no.3 Santiago mar. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872011000300012 

Rev Med Chile 2011; 139: 357-361

TRADUZIDA DO ORIGINAL

CASOS CLÍNICOS

Hemofilia adquirida tratada con anti CD20, un anticorpo anti linfocito B

Acquired hemophilia a treated with rituximab. Report of one case

Guillermo Conte L., Gastón Figueroa M., Paola Aravena R., Néstor Gonzáles G., Daniel Araos H., Marianela Cuneo V.^a

Sección de Hematología, Hospital Clínico Universidad de Chile, Santiago. Chile. ^aTecnólogo médico.

Dirección para correspondencia

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Hemofilia Adquirida A (HAA) é doença rara da hemostasia em que auto-anticorpos (inibidor) desenvolver contra o Fator VIII (FVIII) de coagulación1. Apesar da baixa incidência (1-1,5 caso por milhão de população de anos), é o mais comum dos distúrbios autoimunes coagulación2. Cinquenta por cento dos casos são idiopáticos, o resto dos casos hum doenças auto-imunes (artrite reumatóide, lúpus a) Tumores Sólidos, desordens linfoproliferativas, hipersensibilidade hum drogas e gravidez / puerperio1 está associado. Tabela deve ser suspeitada pelo aparecimento súbito de sangramento, especialmente tecidos moles espontaneamente ou após um trauma menor ou procedimento cirúrgico em um pecado Pessoal paciente não hereditária história hemorrágico. Estas hemorragias frequentemente filho letalidad3 grave e alto. O diagnóstico deve ser suspeitado quando o estudo inicial Revela o tempo de tromboplastina parcial (TTPA) tempo de protrombina (PT) e tempo de trombina, inalterado ou número de plaquetas função normal e fibrinólise. O Baseia tratamento de transtorno correção filho da hemostasia e excluir inhibidor4. Para a remoção do inibidor é principalmente usados ​​esteróides e outros fármacos imunossupressores (ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina). Apesar de sua eficácia, toxicidade e mortalidade associadas com a terapia imunossupressora pode ser significativo, especialmente em pacientes range5 Prefeito. Terapia recreativa rituximab inmunosupre-sora foi adicionado (Mabthera), um anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico, That induzir a eliminação Rapida de linfócitos B e é aprovado para o tratamento de neoplasias linfóides Various CD20 positivas6. Em adição ao seu papel como fármaco antineoplásico, rituximab foi demonstrado ter uma eficácia clínica em uma série de tabelas reumatóide auto-imunes como artrite, anemia hemolítica imune, púrpura trombocitopénica trombótica, púrpura trombocitopénica imune e periférica autoinmunes7 polineuropatia. Esta publicação apresenta um caso tratado com sucesso com mab rituxi hemofilia adquirida ocorre, são analisados ​​outros casos publicados e discutidos também o potencial mecanismo de ação deste anticorpo em patologias auto-imunes.

Relato de Caso

Varon paciente de 54 anos, sem história de diátese hemorrágica da família e história pessoal de dermatite facial com intermitente esteróide POR tratamento 20 anos; cirurgia de catarata bilateral. Em Junho de 2000 foram submetidos a prostatectomia radical hum localizados por adenocarcinoma de próstata, os controles posteriores antígeno específico da próstata (PSA) na faixa normal.

Em fevereiro de 2003 eu consulto para uma pintura de um ano de evolução caracterizada por epistaxes recorrentes e aparência de hematomas no tronco e extremidades espontaneamente e ferimentos leves. Na avaliação DETECTADO tempo inicial, o tempo de tromboplastina parcial (TTPA), prorrogou por mais de duas vezes o controle normal, que foi de Derivado hum avaliação hematológica.

Clinicamente, uma paciente estava em bom estado geral, a que se refere desconforto Não Há específico, sem história de perda de peso ou suores noturnos. Al Ao exame físico apresentava grandes hematomas nas extremidades inferiores.

Exames gerais foram normais: ele contagem de sangue, VHS, perfil bioquímico, função hepática, DHL.

Esse estudo Revelo vai perceber hemostasia:

- O tempo de protrombina (PT): 76% (normal: 70-100%).

- Tromboplastina parcial ativada: 73 segundos. (Normal: 25-40s).

- Factor IX: 55% (normal: 50-100%).

- Faça coagulante Fator VIII (FVIII: C): 3% (normal: 50-150%).

- VWF: Ag: 1,0 u / ml (normal 0,48: -1,78 u / ml).

- Título de inibidor (método de Bethesda): 192 Unidades Bethesda (UB).

Estes resultados levantaram o diagnóstico de HAA com alta inibidor título e investigação etiológica começou. Não foi demonstrada a atividade de câncer de próstata (tomografia axial computadorizada de tórax, pelve e abdome, OSEO cintilografia e PSA normal). Avaliação clínica e laboratorial Reumatologia foi negativa (ANA, os anticorpos anti-DNA, da Fator reumatóide, anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Anterior devido à toxicidade Esteróides POR, iniciar tratamento com ciclofosfamida 100 mg por dia via oral de manutenção de controles clínicos e laboratoriais (TTPA, inibidor de título) de série. O seu controlo durante sete meses de tratamento mostrou hemorragípara sintomas persistentes, sem diminuição significativa do título do inibidor observado (Figura 1), nem a toxicidade hematológica secundário imunossupressora.

Na ausência de resposta e a recente publicação do sucesso rituximab OSU em HAA8 foi discutido com o paciente esta opção terapêutica e decidiu lidar com este anticorpo. Em outubro de 2003 ele recebeu um ciclo de rituximab ao recomendado (375 mg / m2 por semana durante quatro dose) dose. Antes de receber a quarta dose o paciente consultado por dor inguinal esquerda, exame físico revelou limitação de flexão de quadril, assim o diagnóstico de hematoma psoas foi levantada. Estudo laboratorial então Revelo FVIII: C 4% e 110 inibidor BU título. Tomografia computadorizada axial (CT) abdome ele perceber e relatar um hematoma psoas Esquerda (volume 70 ml). Ele foi tratado com repouso e analgesia, com queda rápida nos sintomas, confirmando uma tomografia computadorizada controle mês mostrou uma regressão do hematoma.

C, desaparecendo inibidor a 5 meses após o tratamento com rituximab (Figura 1) no ciclo subsequente de meses rituximab, diminuindo gradualmente o inibidor associado níveis Normalização FVIII foi observado. Clinicamente completa remissão da sintomatologia foi observada hemorragípara. Em controles posteriores, até janeiro de 2010, manteve-se em (completos de remissão 67 meses) remissão clínica e laboratorial. Durante este período de remissão paciente foi submetido à herniorrafia inguinal e uma colecistectomia laparoscópica descomplicada.

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Figura 1. Paciente con hemofilia A adquirida tratado con Rituximab: Evolución clínica y de laboratorio (FVII le y Título de inhibidor).

Discussão

O HAA é um distúrbio de coagulação adquirida rara, mas grave. Em uma das primeiras séries de pacientes publicados em 1981, uma mortalidade de 22% dos 215 pacientes foram observados e a maioria das mortes foram devido a complicações hemorrágicas9. Atualmente, a disponibilidade de protrombina ativada concentrado de complexo (eg. FEIBA) e Fator VIIa recombinante, pode conseguir o controle hemostático, na maioria dos pacientes com sangramento graves4,10,11. No entanto, estas medidas têm um efeito temporário e o paciente permanece com alto risco de hemorragia grave, enquanto não consegue eliminar a auto-anticorpos patogênicos (inibidor) 12. O caso descrito neste relatório apresentado um hematoma espontânea do músculo psoas depois de mais de oito meses após o início do tratamento com ciclofosfamida, enquanto ele ainda estava com altos títulos de inibidor.

Para erradicar o uso de inibidor de prednisona e ciclofosfamida é considerada como a primeira escolha terapéutica4, no entanto, em 20-30% dos pacientes a remoção completa do inibidor que não é atingida. Temos tentado várias terapias alternativas, como a azatioprina, vincristina, imunoglobulina intravenosa e plasmaférese, mas sua eficácia não é concluyente1,4. Esta terapia imunossupressora pode estar em risco, especialmente em pacientes mais velhos. Em uma recente série de 172 pacientes com HAA nos Estados Kingdom5, 9% deles morreu de sangramento, mas deve-se notar que uma proporção significativa de pacientes tiveram complicações associados com esteróides e terapia citotóxica: infecções (33%), a morte infecção (11%), neutropenia (12%). Estes resultados têm motivado a busca por novas opções terapêuticas em pacientes com HAA.

Após a primeira publicação de 4 casos de HAA tratados com sucesso com rituximab8, relataram um número crescente de casos isolados e séries de casos. Em uma meta-análise de 42 casos publicados pela Sperr et al, 200713, tratamento com rituximab produziu uma taxa de remissão completa de 78%, não havendo diferença se usado no tratamento de primeira ou segunda linha. No acompanhamento a dois anos, 66% dos pacientes mantiveram remissão completa. Um factor que parece influenciar a taxa de resposta é o título do inibidor quando presente é maior do que 100 BU taxa de remissão significativamente menos completa13-15 foi observada.

Como observamos neste relato de caso e outros publicados16, rituximab é capaz de alcançar remissão completa prolongadas no tempo, mesmo com um inibidor de alto título. A freqüência de complicações (principalmente infecções) a longo prazo parece bajo13,17.

Diante desses resultados, a recente publicação com recomendações de peritos europeus para o tratamento de HAA defende o uso de rituximab tratamento4 segunda linha.

A eficácia do rituximab no tratamento de AAH e outras desordens auto-imunes (revisto em referência 7) baseia-se na sua capacidade para se ligar a CD20, um antigénio presente em quase exclusivamente linfócitos B (LB) e produzir por remoção selectiva destes mecanismos de citotoxicidade celular dependente de anticorpo, citotoxicidade dependente de complemento e apoptosis18. Tradicionalmente, o papel patogênico da LB estava relacionada com a produção de anticorpos, no entanto, pesquisas recentes têm expandido este cenário. LB são células apresentadoras de antigénios importantes, e pode desempenhar um papel na activação de células T CD4 +, com funções de partilha de células dendríticas. Além disso, LB podem regular a função de células dendríticas e segregam uma série de citoquinas (IL-10, IL-4, IL-6, linfotoxina a, TGF-b, IFN-g) que podem influenciar a resposta inmune19,20 .

Todas estas funções podem ser alteradas LB variavelmente em diferentes doenças auto-imunes e contribui para a sua patogénesis21.

Em conclusão, a eficácia e segurança mostrado por rituximab no tratamento de HAA coloca-lo como uma alternativa terapêutica adequada. No campo das doenças auto-imunes, a terapia dirigida contra as células B patogénicos tem emergido como uma importante área de intervenção terapêutica.

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Recibido el 15 de julio de 2010, aceptado el 9 de enero de 2011.

Correspondencia a: Dr. Guillermo Conté L. Sección de Hematología, Hospital Clínico Universidad de Chile, Santos Dumont 999, Independencia, Santiago, Chile. Fax: 777 7618. E-mail: gfconte@gmail.com

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FONTE:http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872011000300012

ORIGINAL EM ESPANHOL

Hemofilia adquirida tratada con anti CD20, un anticuerpo anti linfocito B

Acquired hemophilia a treated with rituximab. Report of one case

Guillermo Conte L., Gastón Figueroa M., Paola Aravena R., Néstor Gonzáles G., Daniel Araos H., Marianela Cuneo V.^a

Sección de Hematología, Hospital Clínico Universidad de Chile, Santiago. Chile. ^aTecnólogo médico.

Dirección para correspondencia

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We report a 54-year-old male presenting with a history or recurrent nose bleeds and ecchymoses. The coagulation study showed a prolongedpartial thromboplastin time, a factor VIII of 8% and a high inhibitor titer (193 Bethesda units). A diagnosis of acquired hemophilia A was reached. The patient was initially treated with cyclophosphamide for seven months without response. Therefore rituximab in doses of 375 mglm²Iweek for four weeks was started. After starting treatment, the patient had a hematoma in the psoas muscle with a concomitantfactor VIII ofless than 5%, thatwas treated with local measures. Thereafter, aprogressive reduction in inhibitor titers was observed, until its disappearance atfive months of treatment. Factor VIII levéis normalized and the patient has not experienced abnormal bleeding episodes. The patient remains in remission after 67 months offollow up. Rituximab, a chimeric monoclonal antibody against theprotein CD 20 is an effective treatment in acquired hemophilia A.

Key words: Antibodies, monoclonal; Factor VIII; Hemophilia A; Rituximab.

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La hemofilia A adquirida (HAA) es un raro trastorno de la hemostasia en el cual se desarrollan autoanticuerpos (inhibidor) contra el factor VIII (FVIII) de la coagulación¹. A pesar de su baja incidencia (1-1,5 caso por millón de habitantes-año), es el más frecuente de los trastornos autoinmune de la coagulación². Cincuenta porciento de los casos es idiopático, el resto de los casos se asocia a enfermedades auto-inmunes (lupus, artritis reumatoidea), tumores sólidos, trastornos linfoproliferativos, hipersensibilidad a drogas y embarazo/puerperio¹. Debe sospecharse el cuadro por la aparición brusca de hemorragias, especialmente de tejidos blandos, en forma espontánea o luego de algún trauma menor o procedimiento quirúrgico, en un paciente sin historia hemorrágica personal ni familiar. Estas hemorragias son con frecuencia severas y de elevada letalidad³. El diagnóstico debe sospecharse cuando el estudio inicial revela un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) prolongado con un tiempo de protrombina (TP) y tiempo de trombina normales, sin alteraciones del número o función plaquetaria ni de la fibrinolisis. Las bases del tratamiento son la corrección del trastorno de la hemostasia y eliminar el inhibidor⁴. Para la eliminación del inhibidor se utiliza principalmente esteroides y otras drogas inmunosupresoras (ciclo-fosfamida, azatioprina, ciclosporina). A pesar de su eficacia, la toxicidad y mortalidad asociada al tratamiento inmunosupresor puede ser significativa, especialmente en pacientes de mayor edad⁵. Entre las opciones de terapia inmunosupre-sora se ha agregado rituximab (Mabthera®), un anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20, que induce una rápida eliminación de linfocitos B y está aprobado para el tratamiento de diversas neoplasias linfoides CD20 positivas⁶. Además de su rol como droga antineoplásica, rituximab ha mostrado tener efectividad clínica en una serie de cuadros autoinmunes como artritis reumatoídea, anemia hemolítica inmune, púrpura trombótica trombocitopénica, púrpura trombocitopénica inmune y polineuropatías periféricas autoinmunes⁷. En esta publicación se presenta un caso de hemofilia adquirida tratada exitosamente con rituxi mab, se analizan otros casos publicados y además comentamos el potencial mecanismo de acción de este anticuerpo en patologías autoinmunes.

Caso Clínico

Paciente varón de 54 años de edad, sin antecedentes familiares de diátesis hemorrágica y antecedentes personales de dermatitis facial con tratamiento esteroidal intermitente por 20 años; con catarata bilateral operada. En junio de 2000 fue sometido a prostatectomía radical por adenocarcinoma prostático localizado, controles posteriores de antígeno prostático específico (APE) en rango normal.

En febrero de 2003 consultó por un cuadro de un año de evolución caracterizado por epistaxis recurrente y aparición de equimosis en tronco y extremidades en forma espontánea y a traumatismos menores. En evaluación inicial se detectó un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) prolongado en más del doble del control normal, por lo que fue derivado a evaluación hematológica.

Clínicamente se encontraba un paciente en buenas condiciones generales, no refería molestias específicas, ni historia de baja de peso o sudoración nocturna. Al examen físico destacaban equimosis de gran tamaño en extremidades inferiores.

Exámenes generales resultaron normales: he-mograma, VHS, perfil bioquímico, perfil hepático, deshidrogenasa láctica.

Se realizó estudio de hemostasia que reveló:

- Tiempo de protrombina (TP): 76% (Normal: 70-100%).
- Tromboplastina parcial activada: 73 segundos. (Normal: 25-40s).
- Factor IX: 55% (Normal: 50-100%).
- Factor VIII coagulante (FVIII: C): 3% (Normal: 50-150%).
- FVW: Ag: 1,0 u/ml (Normal: 0,48 -1,78 u/ml).
- Título de inhibidor (Método de Bethesda): 192 Unidades Bethesda (BU).

Con estos resultados de planteó el diagnóstico de HAA con título alto de inhibidor y se inició la investigación etiológica. No se demostró actividad del cáncer de próstata (tomografía axial computarizada de tórax, abdomen y pelvis, cintigrama óseo y APE normales). Evaluación reumatológica clínica y de laboratorio fue negativo (AAN, anticuerpos anti DNA, factor reumatoídeo, anticuerpos anticardiolipinas, anticoagulante lúpico).

Debido a la toxicidad previa por esteroides, se inició tratamiento con ciclofosfamida 100 mg al día vía oral manteniendo controles clínicos y de laboratorio (TTPa, título de inhibidor) seriados. Su control durante siete meses de tratamiento demostró la persistencia de la sintomatología hemorragípara, sin observarse una disminución significativa en el título de inhibidor (Figura 1), ni toxicidad hematológica secundaria al inmunosupresor.

Ante la ausencia de respuesta y la reciente publicación del uso exitoso de rituximab en HAA⁸ se discutió con el paciente esta opción terapéutica y se decidió tratar con este anticuerpo. En octubre de 2003 recibió un ciclo de rituximab a la dosis recomendada (375 mg/m² por cuatro dosis semanales). Antes de recibir la cuarta dosis el paciente consultó por dolor inguinal izquierdo, al examen físico destacaba limitación a la flexión de la cadera, por lo que se planteó el diagnóstico de hematoma de músculo psoas. Estudio de laboratorio en ese momento reveló FVIII: C 4% y título de inhibidor 110 BU. Se realizó una tomografía axial computarizada (TAC) de abdomen y que informó un hematoma de músculo psoas izquierdo (volumen 70 mi). Fue tratado con reposo absoluto y analgesia, con rápida disminución de la sintomatología, confirmando al mes un TAC control la regresión del hematoma.

En los meses posteriores al ciclo de rituximab, se observó una progresiva disminución del inhibidor asociado a la normalización de los niveles de FVIII: C, llegando a desaparecer el inhibidor a los 5 meses desde el tratamiento con rituximab (Figura 1). Clínicamente se observó la completa remisión de la sintomatología hemorragípara. En controles posteriores, hasta enero de 2010, se ha mantenido en remisión clínica y de laboratorio (67 meses de remisión completa). Durante este período de remisión el paciente fue sometido a una herniorrafia inguinal y a una colecistectomía laparoscópica sin complicaciones.

Figura 1. Paciente con hemofilia A adquirida tratado con Rituximab: Evolución clínica y de laboratorio (FVII le y Título de inhibidor).

Discusión

La HAA es un raro, pero grave trastorno adquirido de la coagulación. En una de las primeras series de pacientes publicada en 1981, se observó una mortalidad de 22% de 215 pacientes y la mayoría de la muertes fueron a causa de complicaciones hemorrágicas⁹. Actualmente, con la disponibilidad de concentrado de complejo protrombínico activado (ej. FEIBA) y Factor Vlla recombinante, se puede lograr un control hemostático en la mayoría de los pacientes que presentan hemorragias graves^4,10,11. Sin embargo, estas medidas tienen un efecto muy transitorio y el paciente persiste con alto riesgo de hemorragias graves en tanto no se logre eliminar el autoanticuerpo patogénico (inhibidor)¹². El caso descrito en este reporte presentó un hematoma espontáneo del músculo psoas luego de más de 8 meses de iniciado el tratamiento con ciclofosfamida, mientras se encontraba aún con títulos elevados de inhibidor.

Para la erradicación del inhibidor el uso de prednisona y ciclofosfamida es considerado como la primera opción terapéutica⁴, sin embargo, en 20-30% de los pacientes no se logra la completa eliminación del inhibidor. Se han probado diversas terapias alternativas como azatioprina, vincristina, gammaglobulina endovenosa y plasmaféresis, pero su eficacia no es concluyente^1,4. Esta terapia inmunosupresora puede ser de riesgo, especialmente en pacientes de mayor edad. En una reciente serie de 172 pacientes con HAA en el Reino Unido⁵, 9% de ellos fallecieron a causa de hemorragias, pero debe destacarse que una importante proporción de pacientes presentaron complicaciones asociadas al tratamiento esteroidal y citotóxico: infecciones (33%), muerte por infección (11%), neutropenia (12%). Estos resultados han motivado la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas en los pacientes con HAA.

Luego de la primera publicación de 4 casos de HAA tratados exitosamente con rituximab⁸, se han reportado una creciente cantidad de reportes aislados y series de casos. En un meta-análisis de 42 casos, publicado por Sperr et al, en 2007¹³, el tratamiento rituximab produjo una tasa de remisión completa de 78%, sin observarse diferencias si se utilizaba en primera o segunda línea de tratamiento. En el seguimiento a 2 años, 66% de los pacientes mantenía la remisión completa. Uno de los factores que parece influenciar la tasa de respuesta es el título del inhibidor, cuando este es superior a 100 BU se observó una significativa menor tasa de remisión completa^13-15.

Como lo observamos en este caso reportado y en otros publicados¹⁶, rituximab es capaz de lograr remisiones completas prolongadas en el tiempo, aun con un título elevado de inhibidor. La frecuencia de complicaciones (especialmente infecciones) a largo plazo parece ser bajo^13,17.

Dado estos resultados, una reciente publicación con recomendaciones por expertos europeos para el tratamiento de la HAA preconiza el uso de rituximab en segunda línea de tratamiento⁴.

La efectividad de rituximab en el tratamiento de HAA y de otros trastornos autoinmunes (revisado en referencia 7) se basa en su capacidad de unirse a CD20, un antígeno presente casi exclusivamente en linfocitos B (LB) y producir una eliminación selectiva de estos mediante mecanismos de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, citotoxicidad dependiente de complemento y apoptosis¹⁸. Tradicionalmente el rol patogénico de los LB se relacionaba a la producción de anticuerpos, sin embargo, recientes investigaciones han ampliado este panorama. Los LB son importantes células presentadoras de antígeno y pueden tener un rol en la activación de linfocitos T CD4+, compartiendo funciones con las células dendríticas. Además, los LB pueden regular la función de las células dendríticas y secretar una serie de citoquinas (IL-10, IL-4, IL-6, linfotoxina a, TGF-b, IFN-g) que pueden influenciar la respuesta inmune^19,20.

Todas estas funciones de los LB pueden estar alteradas de manera variable en las distintas patologías autoinmunes y contribuir a su patogénesis²¹.

En conclusión, la eficacia y seguridad mostrada por rituximab en el tratamiento de HAA lo coloca como una adecuada alternativa terapéutica. En el campo de las enfermedades autoinmunes, la terapia dirigida contra los linfocitos B patogénicos se ha posicionado como una importante área de intervención terapéutica.