INIBIDORES NA HEMOFILIA E IMUNOTOLERÂNCIA

Mas existe tratamento que resolve quase a totalidade dos casos, e nos demais pode se usar tratamentos alternativos para a hemofilia. 

Hemofilia com inibidores

A maior parte das pessoas com Hemofilia A ou B são tratadas com a reposição  do fator de coagulação que não produzem em quantidade suficiente devido a hemofilia, fator VIII para hemofilia A ou IX, para a hemofilia B.  O maior receio no tratamento da hemofilia atualmente, o desenvolvimento de “inibidores”. 

Os inibidores são anticorpos anti-fator VIII ou anti-fator IX que neutralizam o efeito dos concentrados que são administrados, tornando-os ineficazes. Desenvolvem-se após tratamentos de substituição com o fator de coagulação em falta.

Os inibidores se desenvolvem mais freqüentemente em pacientes com hemofilia grave e após as primeiras infusões do fator deficiente.
O risco de se adquirir inibidor é, até certo ponto, determinado por fatores genéticos.  Entre esses, um dos fatores relacionados ao risco de desenvolvimento de inibidores é o tipo da mutação associada à doença. 

Na hemofilia A, o risco é maior no caso das inversões (em particular a do intron 22), mutações sem sentido (nonsense) e grandes defeitos moleculares no gene do fator VIII. Essas mutações encontram-se particularmente associadas à hemofilia A grave. A identificação do defeito genético (genotipagem) em hemofilia A pode predizer o risco do desenvolvimento de um inibidor em cerca de 20% dos casos.


Alguns tipos de mutação encontrados na hemofilia A leve estão particularmente associados ao desenvolvimento de inibidor, em particular as mutações com sentido trocado nos domínios A1–A2 (entre os resíduos 482–501) e na junção C1–C2 do fator VIII. 
Essas mutações estão associadas a risco aumentado de inibidor em até 50%, possivelmente ocasionado por mudança conformacional da proteína.As mutações que se encontram mais comumente associadas ao desenvolvimento de inibidor em hemofilia  leve/moderada são Arg593Cys, Arg2150His e Trp2229Cys. 

Neste caso, o inibidor pode aparecer somente na idade adulta, devido à baixa exposição destes pacientes ao fator VIII durante a vida. 

 Na hemofilia B, embora o desenvolvimento de inibidores ocorra raramente, o risco também se associa à presença de alguns tipos de mutação, particularmente grandes deleções do gene do fator IX. 
Estas deleções estão relacionadas à ocorrência de reações anafiláticas após a infusão de produtos contendo fator IX. Na hemofilia B recomenda-se a realização da genotipagem logo após o diagnóstico, sempre que possível, uma vez que pacientes com maior risco de desenvolver reações alérgicas graves podem ser identificados precocemente. 

Outros determinantes genéticos, tais como história familiar de inibidores e raça, são fatores relacionados ao risco de desenvolvimento de inibidor. 

O risco entre irmãos pode chegar a 50% após o aparecimento de inibidor em um membro da família. 
Tem sido relatada maior prevalência de inibidores em indivíduos da raça negra. Mutações em outros genes, tal como no gene da IL–10 e polimorfismos de HLA, parecem se associar ao desenvolvimento de inibidores em hemofilia A. 

Uma dúvida que sempre surge na nossa comunidade é se existe o risco de desenvolvimento de Inibidor se o fator for aplicado próximo ao dia da vacinação. Em um artigo  publicado na revista científica Haemophilia, os autores avaliaram a diferença de tempo entre a vacinação e a aplicação do fator sendo de 24, 72 ou 120 horas. A conclusão do artigo é que NÃO foi encontrada associação entre a vacinação e a aplicação do Fator VIII. A avaliação desse artigo pegou dados o de o fator e a vacinação eram feitos com intervalo de 24, 72 e 120 horas. Nesses tempos não foi encontrado risco maior de desenvolvimento de Inibidor

A incidência de inibidores é 15% a 30% na Hemofilia A e 3% a 5% na Hemofilia B. A maior parte destes anticorpos desenvolve-se durante a infância, nos primeiros tempos de tratamento com o concentrado de fator. 

Existem fatores de risco para o desenvolvimento de inibidores, como por exemplo o tipo de alteração do gene. Clinicamente, o desenvolvimento de inibidores é detectado quando as pessoas deixam de responder ao tratamento de substituição habitual ou em análises de rotina. 

A pesquisa e a quantificação do inibidor são efetuadas através de uma análise ao sangue. A quantidade de inibidor é medida em Unidades Bethesda (UB).

A Mais De Um Tipo De Inibidor Na Hemofilia

Os inibidores são classificados pela forma com a qual respondem ao tratamento dos fatores VIII ou IX. Eles são considerados como de "alta resposta" ou de "baixa resposta".

1) Alta resposta - Forte Níveis do inibidor aumentam rapidamente

2) Baixa resposta; Mais lenta e mais fraca Níveis do inibidor pouco aumentam ou permanecem estáveis

O nível do inibidor pode modificar-se ao decorrer do tempo, mudando de baixo para alto ou de alto para baixo, conforme a resposta.Pacientes cuja resposta é baixa podem ser tratados usualmente com uma dose mais alta de fatores VIII e IX; pacientes de alta resposta necessitam de outras alternativas.

Terapia de Indução de Imunotolerância

A Terapia de Indução de Imunotolerância elimina esses inibidores. Ela é indicada para pacientes com mais de dez anos de idade e que tenham tido resistência ao medicamento por mais de seis meses. Guilherme Genovéz, que era Coordenador Geral do Salgue e Hemoderivados em 2011 disse na época que, “Os medicamentos usados no momento certo contribuem para o desaparecimento de inibidores, fazendo com que a doença se normalize e, com isso, o paciente tenha a oportunidade de receber a dose domiciliar, ganhando mais independência para aumentar sua qualidade de vida”, acrescenta Genovez. 

O tratamento de imunotolerância faz com que o organismo pare de produzir anticorpos contra o fator VIII administrado. É realizado em pacientes com hemofilia A e consiste em fazer a infusão de fator VIII em doses mais elevadas que as da profilaxia, pelo menos três vezes por semana.  De acordo com a resposta ao tratamento, pode ser necessário aumentar a dose e o número de infusões semanais. 

Segundo informa o Ministério da Saúde, através da Coordenação do Sangue. Não há limite de idade para a realização do tratamento de imunotolerância. Porém, o prognóstico do tratamento é melhor quanto antes iniciado o tratamento, ou seja, assim que descoberto o desenvolvimento do inibidor. 

Em média, a duração do tratamento é de 36 a 48 meses. Durante este período, os agentes de bypass como o complexo protrobínico ativado ou fator VII ativado são usados concomitantemente com o fator VIII para estancar os sangramentos. 

A imunotolerância pode aumentar hemorragias? Sim, aumenta os sangramentos normalmente no começo, pois a imunotolerância é a infusão dos fatores que desencadearam o inibidor. Por isso, o ideal é que junto com a imunotolerância (que são as doses mais elevandas de fator VIII e também aumento da freqüência de dias de infusão) que seja feito infusão também de bypass (FEIBA ou Fator VII recombinante /Novo Seven), Justamente para não sangrar, ou seja, esses sangramentos são controlados... O que é importante que infundidos também FEIBA ou Novo Seven, pelo menos no começo até que baixe o inibidor suficiente para não sangrar. 

Alternativas

Nos casos em que a imunotolerância não resolve, existem tratamentos alternativos da hemofilia, como o Fator VIIa Recombinante (rVIIa),  o Complexo Protrombínico Parcialmente Ativado (CCPa), além do Complexo Protrombínico (CCP) - cabe ao médico definir qual a melhor alternativa, qual o melhor produto para cada caso.

Hemofilia adquirida

hemofilia adquirida é o desenvolvimento espontâneo de inibidores sobretudo ao FVIII que a própria pessoa produz.A incidência de hemofilia adquirida é cerca de uma em um milhão. 

A causa do desenvolvimento do inibidor geralmente é idiopática (desconhecida), mas pode ocorrer em decorrência de gravidez, doenças auto-imunes e uso de certos medicamentos. Pacientes com hemofilia adquirida geralmente vão ao hospital em virtude de um episódio hemorrágico espontâneo grave. 
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Esses episódios hemorrágicos são muito difíceis de controlar e geralmente não respondem ao tratamento com FVIII.

A Implantação da Imunotolerância No Brasil

 O anuncio oficial do tratamento com imunotolerância foi feito em janeiro de 2012, no Dia Nacional do Hemofílico, em evento promovido pela Coordenação do Sangue e Ministério da Saúde, que tivemos o privilégio de assistir.  Durante o evento foi comemorado o dia nacional do hemofílico, 4 de janeiro, e várias palestras marcaram a data, inclusive uma que apresentamos, De bem com a vida e com a hemofilia - turbulências não nós impedem de voar. Na ocasião foi lançada oficialmente a profilaxia primária, com o novo protocolo de tratamento da hemofilia.

Importante

Procure o seu médico para diagnosticar doenças, indicar tratamentos e receitar remédios. 

Publicado originalmente por: Dra. Shirley de Campos

 Dra. Shirley de Campos possuem apenas caráter educativo.

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