Eles achavam que a hemofilia era pra vida toda. Mas eles podem estar errados.
Os cientistas estão chegando perto de derrotar um antigo inimigo da saúde humana: a hemofilia, a incapacidade de formar coágulos sanguíneos.
Depois de décadas tentando desenvolver uma terapia genética para tratar esta doença, os pesquisadores estão começando a ter sucesso.
Em experimentos recentes, breves infusões intravenosas de novos tratamentos poderosos livraram os pacientes - pelo menos por enquanto - de uma condição que os obscureceu durante toda a vida.
Houve contratempos - anos de testes clínicos fracassados e esperanças frustradas.
Na semana passada, uma empresa de biotecnologia informou que a terapia genética parou de funcionar em dois dos 12 pacientes em um teste.
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Mas a trajetória geral tem avançado e novos tratamentos são esperados por muitos especialistas para serem aprovados em poucos anos.
Ninguém está dizendo ainda que a hemofilia será curada.
Atualmente, a terapia genética - que usa um vírus para entregar um novo gene às células - só pode ser usada uma vez. Se parar de funcionar, os pacientes perdem os benefícios.
Por enquanto, "estamos prevendo que este é um tratamento único na vida", disse o Dr. Steven Pipe, diretor do programa de hemofilia e distúrbios de coagulação da Universidade de Michigan e principal investigador de um estudo clínico conduzido por a empresa de biotecnologia BioMarin.
Os tratamentos bem sucedidos são tão recentes que é difícil dizer quanto tempo durarão. Mas para os poucos pacientes que passaram pelos testes clínicos com sucesso, a vida após o tratamento é tão diferente que é um choque.
Existem 20.000 pacientes com hemofilia nos Estados Unidos que não possuem uma das duas proteínas necessárias para o sangue coagular. É uma condição genética e o gene da coagulação do sangue fica no cromossomo X. Praticamente todas as pessoas com hemofilia são homens.
Os mais gravemente afetados devem se injetar a cada dois dias com as proteínas ausentes, o fator de coagulação VIII ou o fator IX.
As injeções mantêm os hemofílicos vivos, mas os níveis de proteínas da coagulação diminuem entre as injeções.
Mesmo com injeções regulares, as pessoas com hemofilia correm risco de sangramento descontrolado em um músculo ou articulação, ou até mesmo no cérebro.
Eles devem ser extremamente cuidadosos. Quando a hemorragia começa, uma articulação pode inchar à medida que o espaço da articulação se enche de sangue. Quando o sangramento parar, a articulação pode ser danificada.
Mesmo um vôo de rotina é arriscado, disse Mark Skinner, um advogado de 57 anos de idade em Washington com hemofilia e ex-presidente da Federação Mundial de Hemofilia.
"Transportando a bagagem ao redor, você pode torcer o caminho errado e imediatamente provocar um sangramento", disse ele. "Ou você pode ser atingido com um carrinho indo pelo corredor."
Pessoas com hemofilia geralmente são ensinadas quando crianças para evitar a maioria dos esportes e encontrar profissões que não exijam muita atividade física.
Muitos se mudam para as cidades para obter acesso mais fácil ao tratamento.
Eles podem mudar de emprego para conseguir o seguro necessário para cobrir as contas médicas para internações e cirurgias que podem chegar a US $ 1 milhão por ano, além de uma média de US $ 250.000 a US $ 300.000 por ano para as proteínas de coagulação. (Só os tiros podem custar até US $ 1 milhão por ano).
Apesar de sua vigilância, a maioria das pessoas com doença grave acaba desenvolvendo danos permanentes nas articulações por sangramento, muitas vezes levando a cirurgia para a fusão do tornozelo ou substituições de quadril ou joelho em idade precoce.
A maioria vive com dor crônica de sangramentos passados.
Para pacientes mais velhos, há uma complicação adicional. As proteínas de coagulação usadas na década de 1980 estavam contaminadas com HIV e hepatite C. Quase todo mundo com hemofilia foi infectado.
Agora, porém, os pesquisadores vêem o início de uma nova era .
"É um momento realmente otimista", disse Lindsey A.
George, hematologista do Hospital Infantil da Filadélfia e principal investigadora da Spark Therapeutics, uma das várias empresas que desenvolvem terapias genéticas para a hemofilia.
Sucessos imperfeitos
O objetivo da terapia gênica é reduzir ou eliminar a necessidade de injeções do paciente com fator de coagulação e reduzir o número de sangramentos. O gene a ser inserido depende se o paciente tem hemofilia A, causada por uma mutação no gene do fator VIII, ou hemofilia B, causada por uma mutação no gene do fator IX de coagulação.
Embora os sintomas sejam os mesmos em ambas as formas da doença, a hemofilia A é de longe a mais comum.
Um punhado de empresas de biotecnologia está agora correndo para levar suas terapias genéticas ao mercado. Spark, com terapia genética para hemofilia B , e BioMarin, outra empresa de biotecnologia, com um tratamento similar para a hemofilia A , estão iniciando ensaios clínicos de fase grande e final.
Mas os resultados dos testes preliminares das duas empresas não foram perfeitos.
Os pacientes no estudo de hemofilia A da Biomarin obtiveram, em média, níveis normais ou acima do normal do fator VIII no sangue, mas no segundo ano, esses níveis caíram para uma média de 46%. Não está claro o porquê.
Os pacientes no estudo de hemofilia B da Spark atingiram apenas 35% dos níveis sanguíneos normais do fator IX. Mas esses níveis permaneceram estáveis nos dois anos em que foram seguidos.
A boa notícia é que esses níveis são suficientes para o sangue coagular, porque os níveis normais são mais do que as pessoas precisam. Depois de sonhar com uma cura por décadas, alguns pacientes tratados estão tentando se adaptar à nova liberdade.
John Brissette, 39, um designer de interface de usuário de computador em Hanover, Massachusetts, disse que a hemofilia A sempre dominou sua vida.
Ele passou a infância ansiando por ser ativo como as outras crianças. Mas sangra nas articulações, coloca-o de muletas durante dias ou força-o a manter o braço em uma tipóia.
Ele estaria fora da escola por uma semana, depois voltaria, depois sairia novamente com outro sangramento. Ele estava envergonhado por hemorragias nasais que não parariam.
Quando adulto, ele tinha que ter seus ossos do tornozelo danificados fundidos. Seu cotovelo, após inúmeros sangramentos ao longo dos anos, lhe dá dor crônica.
Prevendo mais dor e ferimentos nos anos vindouros, Brissette começou a procurar ensaios clínicos de terapia gênica. Eventualmente, ele se matriculou em um teste do Spark. (A empresa também tem uma droga experimental para hemofilia A.)
Ele recebeu uma única infusão em 19 de abril. Seus níveis sanguíneos de fator VIII aumentaram de zero para tão alto quanto 30% do normal e até agora permaneceram lá.
“Eu não tive um único machucado. Eu não tive um único sangramento ”, disse Brissette.
Ele não se deu uma injeção do fator de coagulação desde o procedimento.
Mas ele ainda está lutando para deixar de lado uma vida inteira de cautela. Enquanto ele tenta fazer o trabalho em torno da casa ou correr com seus filhos, ele é incapaz de abalar o medo que ele vai sangrar.
"Eu me tornei uma pessoa muito cautelosa", disse Brissette.
Bill Konduros, à esquerda, e seu irmão Jay, ambos sofrendo de hemofilia, caminham em um parque em Mississauga, Ontário, Canadá, em 9 de agosto de 2018.
Terapias genéticas experimentais produziram resultados promissores em testes iniciais, mas as drogas deixaram algumas pacientes preocupados que o sucesso não vai durar.
Depois de administrar a hemofilia por toda a vida, os irmãos Konduros parecem ter sido curados pela terapia genética.
Ian Willms | O jornal New York Times
Bill Konduros, à esquerda, e seu irmão Jay, ambos sofrendo de hemofilia, caminham em um parque em Mississauga, Ontário, Canadá, em 9 de agosto de 2018.
Terapias genéticas experimentais produziram resultados promissores em testes iniciais, mas as drogas deixaram algumas pacientes preocupados que o sucesso não vai durar. Depois de administrar a hemofilia por toda a vida, os irmãos Konduros parecem ter sido curados pela terapia genética.
Uma mutação de sorte
No início, a hemofilia parecia ideal para a terapia genética.
Níveis sanguíneos normais de proteínas de coagulação variam amplamente, de 50% a 150% da média. Uma terapia genética para a doença não teria que fornecer muito para ser eficaz para os pacientes.
E os pesquisadores sabiam exatamente quais genes inserir nas células do fígado dos pacientes. Os genes para hemofilia A e B foram isolados no início dos anos 80.
Mas a pesquisa mostrou-se difícil , e o primeiro resultado positivo foi relatado há apenas uma década por cientistas da University College London. Eles trataram dez pacientes com hemofilia B e conseguiram aumentar seus níveis sanguíneos de fator IX para entre 2% e 6% do normal.
Nesses pacientes, as proteínas de coagulação persistiram nesses níveis desde então.
Então os cientistas tropeçaram em uma inesperada bonança. Eles encontraram um homem em Pádua, na Itália, que tinha uma mutação genética que fazia com que as células produzissem 12 vezes mais do que as quantidades usuais de fator IX.
Investigadores perceberam que eles poderiam colocar o gene mutado em um vírus e usá-lo para inserir o gene mutado nas células de pacientes com hemofilia B.
A vantagem era que eles não precisariam usar tanto vírus - e quanto menor a dose, menor a probabilidade de ataque do sistema imunológico.
"Baixamos a dose em quatro vezes", disse o Dr. Kathy High, um hematologista que é presidente da Spark.
“Nosso primeiro paciente foi uma enfermeira de 23 anos. Seu nível de fator IX subiu para cerca de 30% e permaneceu lá por dois anos ”, disse ela. A enfermeira não precisou injetar o fator IX e não teve hemorragias, acrescentou ela.
Mas a hemofilia A tem sido mais assustadora.
Os vírus usados para transportar genes modificados para as células dos pacientes são chamados de vírus adeno-associados. Eles não podem carregar um gene grande, e o gene do fator VIII, necessário para tratar a hemofilia A, é enorme.
Após 15 anos de esforços, os investigadores finalmente descobriram que poderiam reduzir o gene a um tamanho administrável cortando porções que não seriam necessárias.
Os cientistas e pacientes já não são deslumbrados por um tratamento que eleva os níveis do fator de coagulação do sangue a apenas 6% da média. "Meu pensamento evoluiu", disse Skinner, da World Hemophilia Foundation.
Os resultados que as empresas estão relatando agora "realmente pareciam inimagináveis" há apenas alguns anos, acrescentou.
'Em alerta máximo'
Bill Konduros, 59 anos, dono de uma oficina mecânica que mora em Mississauga, Ontário, e seu irmão Jay Konduros, 54 anos, padeiro em Cambridge, Ontário, assumiram que a vigilância constante e a crescente deficiência eram o seu destino na vida.
A hemofilia seria "uma coisa para toda a vida", disse Jay Konduros. Então os irmãos se juntaram ao teste de terapia gênica de Spark para a hemofilia B.
A infusão real da droga experimental foi anticlímax, lembrou Jay Konduros. Ele entrou em um hospital na Filadélfia, sentou-se em uma cadeira e tomou um gotejamento intravenoso por meia hora. Foi isso.
Agora os níveis de fator IX no sangue de Jay Konduros estão em torno de 50%. Bill, que também se juntou ao julgamento, tem níveis próximos a 75%. Nenhum deles exigiu qualquer fator IX desde sua terapia gênica.
Ambos lutam para aceitar o fato de que, no momento, suas vidas são muito diferentes.
"Quando eu me bato ou corto um músculo ou torço, eu imediatamente volto a pensar como um hemofílico", disse Bill Konduros. “Você fica em alerta máximo. A dor está se espalhando? Está latejando?
Um dia em maio, Jay caiu, pousando em seus antebraços.
Ambos os pulsos bateram com força no concreto, e ele atingiu o lado esquerdo da coxa, já danificado pelos sangramentos anteriores.
Ele respirou fundo algumas vezes e disse a si mesmo: "Você vai ficar bem, vai ficar bem"
Ele se preocupou, antecipando o desastre. Naquela noite ele se espreguiçou. Ele se examinou. Nada parecia danificado. Ele acordou em altas horas da manhã e se examinou nervosamente de novo.
Ele estava bem. Ele esperou três dias para ligar para o irmão e dizer-lhe: agora ele era uma pessoa normal que teve uma pequena queda.
"Você ouve muitas coisas descritas como milagres ou milagrosas", disse Bill. "Eu acho que eu diria que isso realmente é."
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